Esély a gyógyulásra

A TREAT-NMD munkájának félidejét értékelve a nemzetközi konzorcium az alábbi megállapításokat tette:

Összefoglalóan elmondható, hogy a TREAT-NMD hálózat óriásit fejlődött, és neuromuszkuláris területen nemzetközi méretűvé nőtte ki magát. Ma már egész Európában összefogja a neurológusokat, a betegszervezeteket, a kutatókat és gyógyszergyárakat. A fejlődésről Volker Straub számolt be részletesen. Az Európai Bizottság beszámolójára hivatkozva ismertette, hogy megteremtődött a sztenderdizálás lehetősége az állati modellekkel a beteggondozást területén.  A hálózat globálissá válásán keresztül támogatja és együttműködik az alábbi új projektekkel: NMD-chip, BIO-NMD valamint a legújabb CARE-NMD, amely a beteggondozás Európai normáinak kidolgozását célozza meg. Az adatbázisban több mint 9000 beteg szerepel, amely jó alapja a klinikai kipróbálások megszervezésének, és a betegek mielőbbi megfelelő terápiás kezelésének. A TREAT-NMD területén alkalmazott módszerek más betegségcsoportok gondozásában is hasznosulnak.

Cristina Csimma, a TREAT-NMD orvosi tanácsadó bizottságának (TAC - TREAT-NMD Advisory Committee for Therapeutics) elnöke ismertette a  bizottság munkáját, amelynek egyik sarkalatos pontja a potenciális gyógyszerek klinikai bevezetése előtt a terápiás eredmények értékelése, illetve annak követése, hogy az egyes gyógyszerjelöltek hol tartanak a fejlesztési folyamatban. Így a bizottság segítségével szervezhetők a TREAT-NMD adatbázisán keresztül történő gyógyszerkipróbálások. A bizottság elfogulatlan iránymutatást ad a neuromuszkuláris közösségnek. A bizottság tagjai között klinikusok, kutatók és a gyógyszervegyészek találhatók, akik szaktudásukkal a TREAT-NMD sikeres tevékenységének egészét segítik.

A betegek érdeklődése alapján:

A lelet a DNS vizsgálat eredményét tartalmazza.

A beérkezett vérből azonnal előállított, hűtőben tárolt DNS mintából végzett genetikai vizsgálatra néhány héten belül kerül sor. A laboratóriumi kapacitás kicsi. A laboratóriumi vizsgálatokat csoportosan történnek, több beteg vérmintáját dolgozzuk fel egy sorozatban.

A genetikai vizsgálat eredményét a genetikus jóváhagyása után leletben és betegnaplóban rögzítjük. A genetikai vizsgálat eredményét a TREAT-NMD adatbázisban rögzítjük, illetve a beteg csak akkro kerül be az adatbázisba, amikor már a genetikai mutációra vonatkozó információkat is rögzíteni tudjuk.

A genetikus aláírásával hitelesített leletet postázzuk a beutaló neurológusnak. A neurológus behívja a beteget/hozzátartozót. A beteg/hozzátartozó  a neurológustól kapja meg a leletet.

Az OKI nem adhat felvilágosítást a vizsgálati eredményekről!

A spinális izomatrophia (SMA) a második leggyakrabban előforduló autoszomális (nem nemhez kötött) recesszív (nem domináns) öröklődésű kórkép. A betegség következménye a fokozatosan súlyosbodó izomsorvadás, majd az izomzat teljes bénulása. Hordozósági gyakorisága 1:35.

SMA csoportosítása a nemzetközi SMA Konzorcium ajánlása által:

Az izomsorvadás ilyenkor a nem megfelelően működő gerincvelői mozgató idegsejteknek köszönhető. A normális mozgató idegsejtek feladata, hogy az izmok felé az ingerületet közvetítsék, vagyis összehúzódásra késztessék őket. Ha ez nem történik meg, az izom használaton kívül kerül, és idővel elsorvad. A gerincvelői eredetű izomsorvadás a gerincvelői mozgató idegsejtek, az úgynevezett alfa-motoneuronok nem megfelelő növekedésének köszönhető, amely az SMN gén hibájára vezethető vissza.

Az SMN1 gén hivatalos neve: centromerikus, alfa-motor neuronok megfelelő növekedését és működését biztosító gén. A gén az ötödik kromoszóma hosszú karján található.

Az SMN1 gén a törzsfejlődés során megkettőződött és kisebb változáson átmenve SMN2 kópiaként is szerepel a humán genomban (ez az SMN1 géntől csak 5 bázispárban különbözik: a bázispárok a DNS "építőkockái"). Az SMN2 gén hivatalos neve: telomerikus, alfa-motor neuronok megfelelő növekedését és működését biztosító gén. A gén szintén az ötödik kromoszóma hosszú karján található.

Az SMN gének az SMN fehérje képzésére vonatkozó információkat hordozzák. Az SMN fehérje az egész szervezetben megtalálható. Különösen nagy koncentrációban a gerincvelőben, és a hozzá csatlakozó agyi részben fordul elő.

Az SMN fehérje fontos szerepet játszik a megfelelő, a fehérje szintézisre kész hírvivő RNS kialakításában. Az SMN fehérje a mozgatóidegek képződésében segíti az idegnyúlványok és idegvégződések kialakulását. A mozgatóidegek az izommozgást kontrollálják. A nyúlványaikkal egymáshoz kapcsolódó idegsejtek vezetik az ingerületet az izomsejtekhez, így indukálják az izomműködést. Az SMN fehérje felelős a mozgatóidegek megfelelő kialakulásáért és működéséért.

Az SMN1 gén nagyszámú működőképes SMN fehérje képzését teszi lehetővé, míg az SMN2 gén ennél jóval kevesebbet. A két gén közötti 5 bázispárnyi különbség felelős azért, hogy az SMN2 génről az esetek 90 százalékában nem-működőképes SMN fehérje termelődik. Az SMN2 gén segítségével keletkező fehérjék közül a kevés teljes méretű fehérje funkcióképes, a rövidebb változatok, amelyek szintén képződnek, instabilak, és gyakran lebomlanak.

Egészséges emberekben az SMN1 génből két kópia van jelen, és két vagy több kópia van jelen az SMN2-ből. Beteg emberekben az SMN1 gén mindkét kópiája hibás és/vagy hiányzik. Az esetek 95%-ban a tüneteket az SMN1 gén 7. és 8. exonjának (fehérjeképződéshez szükséges információs egység) homozigóta deléciója (kiesés) okozza. A hibás vagy hiányzó SMN1 gén miatt vagy kevés SMN fehérje képződik, vagy egyáltalán nem képződik. Kis mértékben az SMN2 gén kompenzálja az SMN fehérje hiányát, de a betegség tünetei ilyenkor is jelentkeznek, esetenként későbbi életkorban, és enyhébb tünetekkel.

Az SMA molekuláris genetikai szűrését az országban egyedül az OKI Molekuláris Genetikai és Diagnosztikai Osztályának laboratóriumában végzik.  A direkt mutációanalízist  PCR módszerrel végezzük. Az SMN1 és SMN2 gének pontos kópiaszámának megállapítására a real-time PCR módszert használjuk.

Az olyan családokban, ahol már született SMA betegségben szenvedő gyermek, a következő terhesség vállalásakor mindenképpen el kell végezni a prenatális genetikai szűrővizsgálatot.  Prenatalisnak nevezzük ezeket a vizsgálatok azért, mert megszületés előtt a méhen belüli magzatra irányulnak. A vizsgálatokat az anya, illetve az apa közeli hozzátartozóinak is lehetővé tesszük. A vizsgálatok 18 éves kor alatt nem végezhetők el.

A DMD gyanús betegek először keressék fel a szakorvost. A szakorvos beutalójával kérjenek DNS vizsgálatot az OKI-tól.  A pontmutáció gyanús betegek mutatják a klinikai tüneteket, de a nálunk végezhető laborvizsgálati módszerek (MLPA) nem mutatják ki a mutációt. Ezért az ilyen betegek DNS mintáját külföldön lehet megvizsgálni, hogy valóban pontmutációsak-e a betegek, és hogy hol van a pontmutáció.

A kezelőorvos kezdeményezésére az OEP Nemzetközi Főosztálya engedélyezi a külföldi laborvizsgálatot. Az OKI választja ki és szervezi a külföldi laborvizsgálatot.

Az Ataluren (PTC124™,  3-[5-(2-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]benzoil sav) a genetikai mutáció következtében szintetizált működésképtelen fehérje képződés ellen kikísérletezett gyógyszer a leolvasás tekintetében nonszensz (értelmezhetetlen) pontmutáció esetén.

A nonszensz pontmutációra jellemző, hogy idő előtt leállítja a fehérjeszintézist:

A genetikai mutáció okozta betegségek 5-15%-át nonszensz pontmutációk okozták. Ilyen a Duchenne szindróma is.

Az Ataluren kiiktatja a pontmutáció okozta idő előtti stop kódot,  (a hatékonyság sorrendjében: UGA, ezt követi az UAG és az  UAA ) és ennek eredményeképp a transzláció tovább folytatódik egészen a normál, valódi stop kódig. Végül funkcionáló fehérje keletkezik. Eközben a mRNS stabilitása és az átírás sem változik.

Az ataluren szájon át bevehető, kis molekulájú, nem toxikus, nem módosítja a beteg genetikai kódját, és nem módosítja a normál stop jelet.
Forrás: http://www.ptcbio.com

A pontmutációs DMD betegeknél az ataluren klinikai kipróbálása már folyamatban van az USÁ-ban. A koncepció helyességét a klinikai kipróbálás 2a fázisa igazolta. 38 fiú 28 napig kapott ataluren kezelést. Vizsgálatok: izombiopszia, keratin kináz aktivitás mérése. A betegek 47%-ában kimutatható volt a disztrofin koncentráció növekedése a pontmutáció helyétől függetlenül. A betegek keratin kináz aktivitása csökkent, az izmok sérülékenysége csökkent, aktivitásuk nőtt.
Forrás: http://www.bio-medicine.org/medicine-technology/PTC-Therapeutics-Announces-Additional-Positive-Interim-Phase-2-0AResults-of-PTC124-in-Duchenne-Muscular-Dystrophy-780-3/

2008 febr- 2010 aug és 2009 jan-2011 dec között zajlik két klinikai 2b kipróbálás. Az első eredmények 2010 áprilisában várhatók. A két kipróbálás részvevői minimum 5 éves, legalább 75 méter megtételére képes 165 illetve 174 fiúgyerek. Az egyik kísérletben PTC124 magas dózist, alacsony dózis hatását próbáltak ki, illetve a második kísérletben napi 3x20 mg/kg dózist kapnak a paciensek. Gyógyszeradagolás napi három alkalommal történik, étkezés után, az egyik alkalommal 48 illetve a másik alkalommal 96 héten keresztül. Ez alatt az idő alatt a betegek folyamatos klinikai ellenőrzés alatt állnak.
Forrás: http://clinicaltrials.gov

A vizsgálatot szervező cég a  PTC Therapeutics, Inc. (PTC).  A Muscular Dystrophy Association (MDA) — $1.5 millió dollárral támogatja a gyógyszerfejlesztést.
http://www.ptcbio.com

A kezelés lényege:

Forrás ang.: www.treat-nmd.eu/userfiles/file/general/2008%20Prosensa%20Interview.pdf

Postán:

A pontos címünk (erre a címre küldjék a vérmintát és/vagy a dokumentumokat):  Országos Környezetegészségügyi Intézet, Budapest, 1096, Gyáli út 2-6., Molekuláris Genetika és Diagnosztikai Osztály, Dr. Karcagi Veronika.

Személyesen:

Munkanapon hétfőtől csütörtökig 9-14 óra között jöhetnek. Pénteken 9-12-ig.
Ahová jönni kell:
Országos Környezetegészségügyi Intézet, Budapest, 1096, Gyáli út 2-6. (Nagyvárad térnél),
Molekuláris Genetika és Diagnosztikai Osztály, jobbkézről az első épület, bejárat az utca felé eső oldalon, jobbkézről néhány lépcső felfelé, sugárveszély felirat az ajtón, csöngetni kell.
Piko Henriettet kereshetik a laborban. Ha ő nincs bent, akkor valaki más átveszi Önöktől a vérmintát és a papírokat.

Akik már előzőleg regisztráltak, ezért már szerepelnek az adatbázisban, azokat értesítettük, ha adataik alapján megfeleltek a klinikai kipróbáláson való részvétel kritériumainak. Tehát nincs szükség arra, hogy külön megkeressenek bennünket azzal a céllal, hogy jelezzék részvételi szándékukat.

A továbbiakban is az lesz a dolgok menet, hogy az előzőleg már regisztrált betegeket mi, az adataik alapján kiválasztjuk az adatbázisból, és értesítjük őket illetve a szülőket, hogy a szerveződő klinikai tesztben részt vehetnek.

Előfordul, hogy megkeresnek szülők, és azt gondolják, hogy a beteg gyermek szerepel az adatbázisban.

Ezúton hívom fel a figyelmet arra, hogy regisztrálni csak a TREAT-NMD által kibocsátott kérdőíven lehet, amin a TREAT_NMD logo szerepel.  Az adatbázisban pedig akkor szerepelhet a beteg, ha a csatolt beleegyező nyilatkozatot is kitöltötte ő vagy a hivatalos képviselője (szülő).

A dokumentumokat tőlünk (OKI, Molekuláris Genetikai és Diagnosztikai Osztály)kérhetik postán vagy emailen.  Akik emailen küldik be a regisztrációs kérdőívet, azoknak is postázniuk kell az aláírt beleegyező nyilatkozatot.

Kérjük, hogy az előző leletek, vizsgálati dokumentumok másolatát is csatolják a levélhez.

Az adatbázisba akkor kerülhet be a beteg, ha ellenőrző vagy pontosító vizsgálatot végzünk, vagyis a vérmintából izolált DNS mutáció helyét pontosítjuk. Az eredmény a beérkezéstől számított egy hónapon belül várható.

Azok az újonnan jelentkezők, akik az éppen aktuális klinikai tesztben részt kívánnak venni, és regisztrálnak, továbbá, eddigi adataik alapján megfelelnek a kritériumoknak, azok NEM maradnak ki a jelentkezési listáról még akkor sem, ha csak később lesznek meg az általunk végzendő genetikai vizsgálatok.

Minden további teendőről időben információt kapnak.

Azt tapasztalom, hogy sok kérdés merül fel a vérmintákkal kapcsolatban, szakorvosok részéről is. Egy szülő kérdésére válaszoló levelemet teszem közzé:

Ha nem rendelkezünk a regisztrált beteg DNS mintájával, 10 vagy 20 ml vérmintát kérünk. A vizsgálat célja: a Duchenne/Becker izomdystrophia (DMD/BMD) betegség molekuláris genetikai vizsgálata. A vér bekerül a génbankunkba, és onnan a további klinikai tesztekhez, az esetleges előszűréshez szükséges vizsgálatokhoz már készen áll.

A vérmintát EDTA-val alvadásgátolt csőbe kell levenni (a csövet jól össze kell forgatni), majd postán vagy személyesen, minél rövidebb időn belül, optimális esetben 24 órán belül osztályunkra kell elküldeni.

Bármilyen EDTA cső megfelelő! A lényeg, hogy a vér ne alvadjon meg! (Az EDTA-s cső, amit mi szoktunk adni a betegeknek:  Greiner bio one termék, 9 ml , lila kupakos, K3E EDTA, termék kód 455036/A080105.)

A vért a szakorvos vagy akár a háziorvos is leveheti.  A vérminta mellé kötelezően csatoljanak egy neurológus szakorvosi beutalót, mert a vizsgálatot csak így tudjuk az OEP felé lejelenteni. Bármelyik neurológus jó, aki megírja a beutalót.

A pontos címünk (erre a címre küldjék a vért):  Országos Környezetegészségügyi Intézet, Budapest, 1096, Gyáli út 2-6., Molekuláris Genetika és Diagnosztikai Osztály, Dr. Karcagi Veronika.

Ezt a levelet egy érdeklődő anyukának írtam, aki nyilván nincs egyedül kérdésével. Bár túl sokat nem tudok mondani ebben az ügyben, annyi bizonyos, hogy a deléciókat érintő kutatások előbbre vannak. A jelenlegi kísérletek egyelőre sejt szinten folynak. Miután leggyakrabban elveiben hasonló módszereket alkalmaznak a kutatók, a deléciós kutatások eredményei segítik ezt a vonalat is.

A duplikációt érintő kutatásokban, amelyek közel hasonló módszert használnak, vannak már kecsegetető eredmények. Reméljük, hogy az exon deléciókat érintő kutatások, klinikai kipróbálások pozitív eredményei tovább segítik a szakembereket ezen a téren is. A kutatások egyelőre még nincsenek a klinikai kipróbálás fázisában, de reményeink szerint itt is az események felgyorsulása várható.

A regisztráció azért ajánlott, mert ez nem csupán a listán való szereplést, a nemzetközi elérhetőséget teszi lehetővé a betegek számára, hanem az Európában működő szakemberek felé is fontos, a kutatást segítő információkat hordoznak az egyes betegekről közölt diagnózisok.

Miután több email, és telefon jelzi számomra, hogy nagy az érdeklődés a klinikai kipróbálás iránt, néhány személyes kiegészítést tennék az előzőleg közölt felhíváshoz.

Ez a levél levél azoknak a szülőknek ment ki, akiknek gyermeke megfelel a tervezett klinikai kipróbálás feltételeinek!

Tisztelt Szülők, (akiknek beteg gyermeke 3-16 év közötti)!

Szeretnénk tájékozatni önöket arról a lehetőségről, hogy az Európai Unió támogatásával megalakult TREAT-NMD nemzetközi kutatási projektnek köszönhetően, amelynek laboratóriumunk is tagja, a legújabb kutatási eredmények során specifikusan a Duchenne izomdystrophia (DMD) betegségre kifejlesztett gyógyszer kipróbálására van lehetőség néhány érintett magyar beteg számára. Szeretnénk felajánlani az Önök gyermekének is a részvételi lehetőséget ebben a vizsgálati projektben, amennyiben ehhez hozzájárulnak.

A kifejlesztett gyógyszer mechanizmusa az ún. antisense oligonukleotidok (exon skipping) módszer, amelynek segítségével eltolható a hibás dystrophin gén leolvasási kerete, így kisebb mértékben termelődhet az egyébként hiányzó dystrophin fehérje. Ennek eredményeként a súlyos DMD forma az enyhébb BMD formává alakítható. Ehhez azonban szükséges a deléció pontos méretének ismerete. Az általunk elvégzett molekuláris genetikai vizsgálatok során az Önök gyermekénél igazolt deléció helye és mérete megfelel az új antisense oligonukleotid módszer alkalmazási követelményének, így amennyiben Önök hozzájárulnak a kutatási programban való részvételhez, gyermekük részére biztosítani tudjuk a megfelelő gyógyszeres kipróbálási lehetőséget.

Az antisense oligonukleotid gyógyszert egy holland gyógyszergyár feljlesztette ki; az előzetes ártalmatlansági és hatékonysági vizsgálati eredmények birtokában szervezi meg a TREAT-NMD konzorcium a jelenlegi terápiás kipróbálást számos európai DMD betegben. A magyar betegek bevonása remélhetőleg valamelyik budapesti gyermekkórházban történik, ismert gyermek-neurológus(ok) részvételével.

A konzorcium munkájáról a www.treat-nmd.eu honlapon tájékozódhatnak. Magyar nyelven az intézetünk honlapján olvashatnak az osztályunk tevékenységéről: http://www.oki.antsz.hu/

A részvétel előfeltétele, hogy mielőbb jelentkezzenek a adatbázisba és ezt beleegyező nyilatkozatukkal megerősítsék. A regisztráció nagyon sürgős, mivel április 5-ig kell leadnunk a konzorciumnak a kipróbálásban részt venni kívánó betegek nevét. Ezért kérem, hogy az idő rövidsége miatt a mellékelt kérdőívet és a belegyező nyilatkozatot postafordultával részünkre visszaküldeni szíveskedjenek!

További részletek megbeszélése céljából kérem, mielőbb keressenek meg telefonon (06 1 476 1362) vagy e-mailben garami.marta@oki.antsz.hu